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Biosofia nº 11

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O OLHAR DA CIÊNCIA

IMUNOLOGIA : CONQUISTAS E DESAFIOS

Todos os seres vivos vertebrados possuem um sistema celular de defesa contra infecções por microorganismos patogénicos (vírus, bactérias, outros parasitas): é o sistema imunitário(SI). Ele é constituído por um vasto conjunto de células altamente especializadas em funções de protecção do ser vivo contra os agentes infecciosos que o invadem. Estes são inúmeros, diariamente, e o “hospedeiro” (o indivíduo que é infectado) deve ao SI o facto de não se encontrar num estado permanente de doença.

O início da imunologia (o estudo do SI) como uma ciência pode ser reportado a 1796, quando Edward Jenner descobriu a vacina contra a varíola (doença que já foi erradicada do planeta, em 1979). Jenner mostrou que a injecção, em humanos, de um preparado do agente causal (o vírus vaccinia) isolado a partir de vacas doentes, conferia protecção dos humanos contra a doença. Este princípio revelou-se válido para um grande número de doenças infecciosas, e está na base daquela que é, indiscutivelmente, a maior conquista da imunologia até hoje: a vacinação. Esta permite que se evitem, numa escala anual, milhões de mortes, sobretudo de recém-nascidos e crianças, os alvos mais fáceis para os agentes infecciosos.

Mas, afinal, como é que o SI desempenha as suas funções de protecção? E como é que essas funções se relacionam com o fenómeno da vacinação? Ao respondermos a estas questões, estaremos a percorrer 150 anos de intensa investigação nesta área, que tanto nos trouxeram notáveis conquistas do conhecimento científico como nos lançaram novos e fascinantes desafios.

 

O sistema imunitário é constituído por glóbulos brancos de vários tipos e funções

O nosso sangue é populado por glóbulos brancos ou leucócitos que contrastam com os glóbulos vermelhos (ou eritrócitos ou hemácias) que lhe dão a sua cor característica. Ambos (brancos e vermelhos) derivam de células progenitoras presentes na medula óssea. Ao passo que as hemácias são células especializadas no transporte de oxigénio, os leucócitos são os protagonistas do SI: são eles que constituem a base celular da imunidade.

Há vários tipos de leucócitos, identificáveis pela sua morfologia ou por diferentes componentes moleculares que os caracterizam. A sua diversidade é ilustrada na Figura 1. Alguns deles, os neutrófilos e os macrófagos, são capazes de incorporar (‘engolir’) os microorganismos e destruí-los, uma vez no seu interior. A esta propriedade, chama-se “fagocitose”.

Muito importantes são os linfócitos, que podem ser de dois tipos principais: as células B (que se desenvolvem na medula óssea, bone marrow em inglês) e as células T (que se desenvolvem no timo, um órgão situado por cima do coração). Os linfócitos B produzem e segregam anticorpos contra os agentes infecciosos (“imunidade humoral”), ao passo que os linfócitos T medeiam eles próprios a destruição de células  infectadas com os microorganismos (“imunidade celular”). Os linfócitos T possuem, além do tipo de células referido (citotóxicas, capazes de destruir outras células), um outro tipo, o das “células de ajuda’” (helper), que produzem substâncias activadoras de linfócitos B ou de macrófagos e que assim garantem a comunicação eficaz entre os vários componentes do SI durante uma resposta imunitária.

Imunidade inata e imunidade adquirida

Quando um agente infeccioso penetra o corpo humano, as primeiras células do SI a confrontá-lo são células fagocíticas, como os neutrófilos e os macrófagos. Ambos têm moléculas à sua superfície, genericamente denominadas receptores, que reconhecem constituintes comuns de muitos microorganismos. Este reconhecimento (uma interacção molecular entre o receptor e dada molécula de superfície do invasor) desencadeia a incorporação do microorganismo para posterior destruição, ao mesmo tempo que induz a secreção de entidades químicas, genericamente chamadas citocinas, que fazem a comunicação com outras células do SI (estimulando-as para também reagirem à invasão).  As citocinas produzem efeitos locais de calor, dor, inchaço e vermelhidão, conhecidos colectivamente como inflamação. Este fenómeno é importante para a acção das células do SI, pois corresponde a uma dilatação dos vasos sanguíneos e a um aumento da permeabilidade dos mesmos que é  fundamental para que aquelas células atravessem os vasos em direcção aos tecidos infectados pelos microorganismos (esta propriedade de travessia dos vasos sanguíneos é denominada diapdese).

Ao tipo de imunidade que descrevemos, protagonizada pelos macrófagos e neutrófilos, e também por outras células chamadas de “natural killer”, chamamos de  “inata”: é a nossa primeira linha de defesa contra infecções e é a responsável pela nossa sobrevivência durante os primeiros dias de infecção (visto impedir a multiplicação imediata do agente causador de doença).

Após cerca de 4 a 7 dias de infecção (no caso de uma primeira vez), surge outro tipo de resposta imunitária, dita “adquirida”, cujos protagonistas são os linfócitos T e B.  Ao contrário da imunidade inata – em que a resposta imunitária é genérica, contra um tipo relativamente impreciso de agente infeccioso – no caso da imunidade adquirida, os linfócitos envolvidos são específicos para o microorganismo em causa: eles respondem a este, e apenas a este, agente. Como exemplo, representa-se na Figura 2 o reconhecimento, por parte de um linfócito T, de uma célula infectada por um determinado vírus.

Por outro lado, alguns destes linfócitos que são gerados durante uma infecção primária mantêm-se em circulação e, em caso de uma infecção secundária, garantem que a resposta imunitária seja bem mais rápida e eficaz desta segunda vez. A este fenómeno chamamos “memória imunitária”, e os linfócitos em causa dizem-se células de memória. São estas propriedades de especificidade e memória dos linfócitos que se encontram na base do sucesso da vacinação: ao administrarmos uma versão atenuada (isto é, sem a capacidade de causar doença) do agente infeccioso, simulamos uma infecção primária cuja resposta imunitária origina células específicas de memória que serão capazes de lidar com grande eficácia e rapidez com o microorganismo em si, quando este invadir o hospedeiro. Por vezes, e relativamente a algumas doenças em particular (tuberculose e tétano, por exemplo), temos de nos vacinar de novo, de modo a repor as células de memória que, entretanto, desapareceram com o tempo.

E por que é que, ao contrário da imunidade inata, uma resposta imunitária adquirida tem um atraso de cerca de 5 dias relativamente ao momento da infecção? A resposta a esta questão reside no ciclo de vida dos linfócitos, e foi-nos esclarecida por Burnet com a sua “teoria da selecção clonal”.

 

A teoria da selecção clonal dos linfócitos

Na sequência de uma série de ideias avançadas por Nils Jerne, foi McFarlane Burnet quem, na década de 1950, formulou a teoria da selecção clonal dos linfócitos. Antes de a descrevermos, convém-nos introduzir a noção de antigénio, como sendo uma qualquer molécula (por exemplo, um pedaço de uma bactéria ou de um vírus) capaz de desencadear uma resposta imunitária, em particular o desenvolvimento, por parte de linfócitos B, de um anti-corpo contra ela.

A selecção clonal consiste num mecanismo selectivo pelo qual, perante um dado antigénio, apenas os linfócitos que são específicos para esse antigénio são estimulados para proliferar (multiplicar-se por divisão celular). Assim se origina um clone (conjunto de células idênticas) – ‘expansão clonal’ – de células efectoras específicas para a eliminação desse antigénio, bem como se desenvolvem células de memória específicas, que irão manter a imunidade em relação a esse antigénio.

Um mecanismo tão selectivo só é possível porque cada linfócito (T ou B) apresenta à sua superfície, para reconhecimento do antigénio, um tipo único de receptor, com uma única especificidade. Ou seja, para lidarmos com todos os muitos milhões de antigénios diferentes do mundo que nos rodeia, temos de ter um igual número de linfócitos, todos diferentes. Esta especificidade está implícita na Figura 2.

Uma outra questão importante foi também respondida na mesma década de 50: como é que o SI “aprende” a ser reactivo contra o que é exterior (vírus, bactérias, etc.) ao ser que o possui , mas não contra o próprio hospedeiro? Afinal, o próprio corpo está cheio de moléculas que, teoricamente, poderiam servir de antigénio para as células do SI…

Ao processo de não-reactividade contra o próprio (ou self, em inglês) chamamos tolerância imunitária. Burnet, na sua teoria, postulou que todos os linfócitos que fossem específicos para partes do self seriam eliminados durante a vida embrionária, de tal modo que, à nascença, todos os linfócitos presentes no corpo seriam reactivos contra o non-self (exterior). Esta proposta de Burnet foi provada por Peter Medawar (em 1953): ele mostrou, através de experiências de transplantes de alguns tecidos estranhos (exteriores) ao corpo, que estes eram tolerados por animais muito jovens (nomeadamente embriões), ao passo que eram rejeitados por animais adultos. Tal significa que o sistema linfocitário toma como sendo self aquilo  – aquelas moléculas – que lhe é apresentado durante o desenvolvimento embrionário. Conjuntamente com os trabalhos contemporâneos de Lederberg, estas observações estabeleceram que um SI imaturo é dominado por fenómenos de tolerância (através da eliminação dos linfócitos reactivos contra o self), enquanto que um SI maduro é caracterizado por fenómenos de imunidade (em que os linfócitos específicos contra o non-self  são activados de acordo com a teoria da selecção clonal).

Na década de 1960 tornou-se claro que, ao contrário do que Burnet inicialmente pensara, a produção de linfócitos não se restringe à fase embrionária; pelo contrário, estende-se a toda a vida. Como é que, neste cenário, os linfócitos formados no estado adulto ‘aprendem’ a ser tolerantes em relação ao self?  A  resposta reside no processo de diferenciação dos linfócitos: as células precursoras destes são submetidas a um processo de selecção negativa em que as específicas para moléculas do self são eliminadas. Só sobrevivem a este processo as células que não são potencialmente perigosas para o próprio corpo, as quais podem então continuar a sua diferenciação até se tornarem nos linfócitos maduros capazes de responder a antigénios do non-self.

Ao chegarmos à década de 1970, continuava por desvendar o misterioso mecanismo através do qual é gerada toda a incrível diversidade dos linfócitos (T e B). Foi Susumu Tonegawa quem, em 1976, descobriu que tal consiste no re-arranjo de vários segmentos dos genes que codificam para os receptores desses linfócitos. As muitas combinações possíveis com os muitos segmentos desses genes explicam a geração da enorme diversidade de receptores! Por este seu trabalho inovador, Tonegawa recebeu o Prémio Nobel da Medicina em 1987.

O sistema imunitário como um todo: comunicação e colaboração entre os seus componentes

A protecção eficaz contra os agentes infecciosos requer uma complexa rede de interacções e colaborações entre todas as células do sistema imunitário. Para ilustrar este ponto, notemos que os linfócitos T circulam pelo sangue e pela linfa mas não ‘extravasam’ para os muitos tecidos onde se encontram os antigénios, como por exemplo a pele, que é o veículo de entrada dos microorganismos infecciosos. Assim, para que possam ser activados pelas moléculas para que são específicos, os linfócitos T têm que interagir com células apresentadoras de antigénio; estas recolhem antigénios nos tecidos periféricos, migram para os tecidos linfáticos (baço e nódulos linfáticos, nomeadamente) e aí ‘mostram’ aos linfócitos o que encontraram na periferia. Há células especializadas nesta função de apresentação de antigénio, de entre as quais se salientam as células dendríticas, que maturam após a captação de antigénio na periferia e se deslocam para as zonas dos tecidos linfáticos onde se distribuem preferencialmente os linfócitos T.

No decurso de uma resposta imunitária a uma infecção, podemos envolver todos os tipos de glóbulos brancos do SI: dos macrófagos e neutrófilos – que constituem uma primeira linha de defesa, fagocitando os microorganismos infecciosos – aos linfócitos B e T – que definem uma segunda plataforma, mais tardia mas mais potente –  passando pelas células dendríticas. A comunicação entre os vários tipos de células é feita, quer por interacções directas célula-célula (via receptores de membrana), quer por meio de moléculas secretadas por umas células para activarem outras (são as já referidas citocinas, de onde se realçam as interleucinas e os interferons). E os próprios mecanismos efectores dos vários leucócitos envolvem a participação de outros tipos celulares: os anticorpos produzidos pelos linfócitos B, ao reconhecerem e envolverem um dado antigénio (uma toxina bacteriana, por exemplo), dependem das células fagocíticas para a sua degradação; os linfócitos T helper (‘de ajuda’), que não são directamente citotóxicos (capazes de matar as células infectadas), activam a fagocitose por macrófagos ou a produção de anticorpos por linfócitos B. O poder do SI reside, pois, na acção colectiva e conjunta de todas as suas células.

 

Grandes desafios contemporâneos da Imunologia

Não obstante ter-se acumulado uma quantidade notável de conhecimento sobre o sistema imunitário nos últimos 150 anos, de que as linhas que anteriores são uma pequeníssima amostra, a verdade é que muitos dos problemas que envolvem um funcionamento deficiente do SI ainda persistem hoje em dia. Assim, 10 % da população mundial sofre de doenças autoimunes, para as quais não há tratamento, nem sequer diagnóstico; um número ainda superior de pessoas sofre de alergia, uma outra condição que só pode ser aliviada mas não tratada; o transplante de órgãos entre indivíduos não compatíveis (mesmo sendo familiares próximos) continua a implicar a administração de drogas imunosupressoras que predispõem grandemente o doente a infecções, etc.

Se, do ponto de vista da imunologia fundamental, subsistem questões importantes por responder e integrar (os mecanismos moleculares por detrás de fenómenos como: memória imunitária; aquisição e manutenção de tolerância; diferenciação nas diversas linhagens celulares a partir das células pluripotentes presentes na medula óssea; etc.), não há dúvida que é na vertente de aplicação do conhecimento à medicina que a imunologia encontra os seus grandes desafios actuais.  Afinal, é legítimo confiar que tantas teorias e modelos acerca do funcionamento do SI se traduzam numa melhoria da prevenção e tratamento de doenças em que o sistema não funciona convenientemente (infecções persistentes, nomeadamente SIDA, e doenças auto-imunes, por exemplo). Além disso, espera-se que a manipulação do próprio SI possa vir a dar uma contribuição muito positiva na batalha contra doenças doutro foro, como é o caso do cancro.

No que respeita à luta contra infecção – e apesar dos sucessos com a varíola, a poliomelite, rubéola, tétano, difteria e meningite – ainda precisamos urgentemente de vacinas contra a SIDA, a malária e a disenteria, por exemplo.  Os agentes causadores dessas doenças ‘escaparam’ às nossas tentativas iniciais de vacinas. Para desenvolver a nova geração de vacinas, é necessário adquirir mais conhecimentos sobre a biologia desses microorganismos e das respostas imunitárias contra eles. Já há sinais de mudança em relação à perspectiva tradicional de que a solução passaria pelos linfócitos T citotóxicos (que destruiriam as células infectadas pelos vírus): agora sabemos que também há que colocar neste contexto os linfócitos T helper e as células apresentadoras de antigénio (nomeadamente as células dendríticas).

Neste capítulo das infecções, salienta-se obviamente o caso do HIV, o vírus responsável pelo síndroma de imunodeficiência adquirida (SIDA). Este vírus é capaz de infectar e destruir componentes fundamentais do SI: linfócitos T (sobretudo os T helper), os macrófagos e as células dendríticas. A  extrema gravidade desta infecção traduz-se no facto de praticamente todos os indivíduos nos quais ela se estabelece acabarem por padecer  de infecções secundárias, algumas delas muito simples de resolver para um SI normal, mas insuperáveis para o de um doente de SIDA, excepto se submetidos a um tratamento muito severo, designado HAART (higly active anti-retroviral drug therapy). Há uma série de novas tentativas de vacinas anti-HIV em ensaios clínicos; esperemos que tal signifique que um avanço terapêutico está para breve.

Outra das grandes preocupações presentes da imunologia são as doenças autoimunes. São caracterizadas por um ataque do SI contra o próprio indivíduo – um fenómeno paradoxal até para os imunologistas (‘Então o SI não devia proteger o indivíduo dos agentes infecciosos? Como é que inverte esta finalidade, virando ‘o feitiço contra o feiticeiro?!’). Assim, o SI é capaz de destruir múltiplos tecidos: da massa branca do sistema nervoso central (na esclerose múltipla), às células beta produtoras de insulina (na diabetes autoimune), passando pelas articulações ósseas (na artrite reumatóide) ou por partes do núcleo das células (no lúpus). Esta destruição é mediada por linfócitos do próprio indivíduo. Como dissemos atrás, os linfócitos T auto-reactivos (isto é, específicos para moléculas do self) seriam supostamente eliminados por um mecanismo de selecção negativa ocorrente durante o seu desenvolvimento no timo. Mas este conceito está apenas parcialmente correcto: de facto, muitos são eliminados, mas – por razões ainda não estabelecidas (falta de algumas condições necessárias? Ineficiência do processo?) – há um reportório de linfócitos auto-reactivos que deixa o timo e chega à periferia. O facto de ‘apenas’ 1 em cada 10 indivíduos sofrer de doenças autoimunes deve significar que normalmente existem mecanismos regulatórios que nos protegem da autoimunidade. Estes mecanismos devem, pois, falhar nos doentes autoimunes, de tal modo que os seus linfócitos auto-reactivos são activados e desencadeiam efeitos prejudiciais a um dado tecido. Assim, a investigação actual nesta área procura identificar esses mecanismos regulatórios e  as causas específicas das suas diversas falhas.

A par da autoimunidade, uma outra situação que lida com processos de tolerância imunitária é a transplantação. Os imunologistas que trabalham neste campo têm como objectivo principal controlar os mecanismos de tolerância imunitária de forma a que o transplante nem seja rejeitado (pelo SI do receptor) nem cause rejeição (do próprio receptor, pelos linfócitos do dador contidos no transplante). Neste capítulo, as atenções viram-se de novo para os linfócitos T e, mais recentemente, também para as células dendríticas – que podem condicionar, através das suas interacções com os linfócitos T, o desempenho destes em termos de tolerância ou rejeição. O maior obstáculo ao sucesso do transplante de um órgão é a rejeição crónica, cujo maior factor de risco parece ser a ocorrência de inflamações agudas nos meses que se seguem imediatamente à operação. Para as evitar, recorre-se a estratégias imunosupressoras, i.e., tenta-se ‘enfraquecer’ o SI de forma a que as suas células não reajam de um modo eficaz (que neste caso seria agressivo) ao transplante. Exemplos de substâncias químicas utilizadas para este fim são: ciclosporina, tracrolimo, rapamicina e mofetil. Todas elas bloqueiam a acção dos linfócitos T mas, ao fazerem-no, tornam o indivíduo mais susceptível a todo o tipo de infecções microbianas. Este é um grande problema dos procedimentos actuais que acompanham o transplante de orgãos, o que torna particularmente importante a procura de alternativas mais viáveis. Relativamente à questão de encontrar fontes de órgãos para transplante, as maiores esperanças recaem agora sobre a nova tecnologia de células pluripotentes embrionárias, capaz de produzir órgãos completamente compatíveis para transplante. O futuro afigura-se particularmente excitante nesta área!

Desde há muito que se antevê que os conhecimentos da Imunologia possam ser aplicados na luta contra o cancro, indubitavelmente um dos grandes problemas da saúde pública mundial. O objectivo é claro: ser capaz de induzir uma resposta imunitária eficaz contra tumores pré-existentes. Infelizmente, os resultados obtidos até ao momento não estão à altura das expectativas, talvez porque as respostas imunitárias desencadeadas não são suficientemente robustas. Os tumores apresentam antigénios que parecem estimular pouco o SI, muitos deles por serem demasiado parecidos com proteínas do self, contra as quais o SI é “educado” a não reagir (tolerância imunitária). Os imunologistas decidiram então adoptar outra estratégia, em que tentam “enganar” o SI, de modo a produzir uma resposta imunitária mais eficiente. Tal passa por injectar (como qualquer vacina) substâncias que activam as células do SI ou até células capazes do mesmo (por ex., células dendríticas transportando poderosos antigénios). Espera-se – a médio prazo – que estes procedimentos, designados genericamente por ‘imunoterapia’, se tornem uma arma muito útil para a Oncologia.

Oxalá que esta pequena viagem pelo mundo da imunologia tenha sido capaz de transmitir o quão fascinante é este campo científico, tanto pelas intrigantes questões fundamentais que se lhe colocam, como pelos importantes contributos que dá à medicina, no sentido de manter a saúde e combater a doença.

Bruno Silva-Santos

Licenciado em Bioquímica (Faculdade de Ciências de Lisboa); Estudante de Doutoramento no Departamento de Imunologia, University College London / Imperial Cancer Research Fund (Londres)

Para saber mais…

Sobre o SI e a imunologia (geral):

‘Immunobiology’, de C. Janeway and P. Travers, editado por Current Biology Ltd., Nova Iorque, EUA – livro de texto (www.imunobiology.com);

‘Germ Warfare’, de Alan G. Baxter – livro de divulgação científica;

www.cellsalive.com – ‘site’ sobre biologia celular que inclui diversos tópicos do campo da imunologia.

Revistas de publicação científica sobre os vários tópicos da imunologia moderna (em resumo):

‘Immunology today’ (www.trends.com);

‘Current Opinion in Immunology’ (journals.bmn.com/journals/list/latest?jcode=jimm);

‘Clinical Immunology’ (www.apnet.com/clinimm).